09.htm

基因天堂

<font color=green><b>A　生长因子</b></font>
　 
　　早在1965年，加州大学洛杉机分校Marshall R.Urist发现：如果动物接受了粉
末骨移植，会形成新的骨组织。这一事实暗示在骨粉末中含有某种或某些促进骨
形成的因子。这种因子果然被鉴定和分离出来，并被命名为骨形态发生蛋白
（BMPs），之后，该因子的相应基因也得到鉴定，这使得许多公司能够用基因重
组技术在哺乳动物细胞系中大量生产这种有用的蛋白质。 

　　把骨形态发生蛋白（BMPs）涂抹到骨头断端就可以有效的促进新骨发育。位
于马萨诸塞州大创新生物公司在最近的一项临床试验中显示，BMP-7的治疗效果
与从患者自身其他部位截下骨头进行移植的疗效一样好。 

　　然而，我们必须承认的是，除了少数几种组织 的相应生长因子得到鉴定
外，大多数器官组织的生长因子还知之甚少，尤其是像心、肝、肺等复杂器官，
它们的发育肯定需要多种因子在合适当时间，合适当地点，以合适的浓度分别进
行作用。这一系列“合适”使得要人为地完成这个过程显得异常艰难。 

　　密执安大学Jeffrey F.Bonadio,Steven A.Goldstein等研究者想出了一种
有趣的方法，能够明显地延长生长因子的作用时间。他们不直接注入生长因子，
而是插入编码这些因子的基因，通常用质粒为载体。当周围的细胞摄取质粒后，
就会按照这个基因为模板合成因子并释放出来，这样，生长因子就源源不断地在
局部产生。不过，随着最终质粒的降解，产物也停止合成。这实际上是把基因治
疗的概念与组织工程融合在了一起。这个技术使我们有可能通过控制细胞何时吸
收基因，并在不同时间释放多种基因以促进组织分阶段形成等手段，最终精确地
控制器官形成。 


<font color=green><b>B　血管</b></font>
　 
　　培育任何器官组织都要面临一个共同的问题，那就是血管形成。如果组织厚
度很薄，尚且能够通过周围营养液的渗透来进行新陈代谢 。但只要超过几毫米，
就需要血管来提供养料（软骨组织对这个要求可以适当地放宽些，因为它对营养
的需求不高，这对于组织工程来说是个优势）。 

　　与此同时，血管自身也是一种多组织复合物，它的发育需要多种血管生长因
子的刺激。具有讽刺意味的是，Folkmam等人研究血管生长的初衷并非刺激新生
血管的形成，而是希望能够用特定的分子来抑制血管发育，从而饿死肿瘤组织。
基因治疗师、组织工程师则充分将这项成果应用于癌症治疗以外的领域，前者把
携带有血管生长因子的基因转导入局部缺血处来治疗心肌梗塞或是下肢静脉栓塞
（见基因治疗一节）；而后者则将其应用于器官再生。 

　　新组织可通过两条途径完成血管形成。其一是在包容在载体中的生长因子的
刺激下，周围的现存血管长入载体中，直到两侧长入的细胞相互交融而形成完整
连续的血管。另一个办法是在载体里种入血管内皮细胞，细胞将在载体中分裂向
外生长，最终和周围现存的血管融合。 

　　但是，如果移植部位的血管已经因为严重的创伤或者癌症治疗而损坏，新生
血管就无法在此处形成。遇到这种情况，就得先把工程组织临时移植在身体其他
部位，等到血管已经长入新结构后，再将其移植到正确位置。赖斯大学生物工程
系的Mikos与M.D.Anderson癌症中心的Miller已经在用这种“借巢孵卵”的方
法为修复外科手术制备血管化骨。比如，口腔癌患者的嘴周围由于接受放疗而损
坏了对颌骨的血供，此时可把颌骨暂时连接到髋骨上进行生长，等到完全血管化
后再移植回去。 


<font color=green><b>C 　载体</b></font>　 

　　收集得到的组织细胞在体外培养基中增殖一段时间后，通常要将其置于一个
载体里，然后将载有细胞的载体一起移植到伤口处，细胞在此处繁殖，重组成新
的组织。而载体的基本特征之一就是能够生物降解。因此在新生组织不断形成的
同时，载体亦适时地开始降解，直至完全被自然的新器官取代。 

　　事实上，载体除了担当传送细胞的角色外，还要为组织的形成维持一个空间
构形并引导其结构发育。 这就要求制造载体的材料不仅能够精准地确定工程组
织的外观形状和尺寸，调控与材料接触的细胞功能，而且在其完成任务后，适时
地降解，退出舞台。 

　　目前应用于组织工程的载体，其材料基本上有两种类型：一是人工合成材
料，这种材料在制造过程中容易控制它们的强度、降解速度以及渗透性能等许多
物理参数；二是天然材料，它的优点则在于更容易使细胞附着上面。 

　　但与其反反复复权衡这两种材料孰优孰劣，不如尝试将两类材料的优点综合
起来。例如，有科学家正试图把RGD（用构成它的三种氨基酸的首字母缩写而
成）添加到传统的载体材料中，因为在自然状态下，许多类型的细胞都要通过
RGD附着到纤维连接素上，因此，包含RGD的载体能够为细胞提供更加自然的环
境。 

　　另一些研究者正在研制能够满足其他特殊需要的载体，例如培育神经组织需
要能够导电的材料；或者制造能迅速胶化的材料可用来填充断骨。 

　　不过严格地讲，这一生物学与材料学的融合只是为了弥补我们对生物认识的
不足。我这样说的理由是：在生物体器官正常的发育过程中，各种组织细胞总是
能够自然而然地形成预定的形状和功能，却没有任何可见的模具来约束。从理论
上讲，如果能够完全知晓某种器官组织的发育规则，我们就没有必要再去研究载
体，甚至可以在体外生成完整的器官，让患者真正享受随到随换的医疗服务。 


<font color=green><b>横空出世的胚胎干细胞</b></font>

　　我是学医出身，我至今还清楚得记得医生和病人要获得一个新鲜的器官是多
么困难。曾经有一个患尿毒症需要接受肾移植的病人焦虑地等待了几个月，终于
盼到了好消息：千里之外的某地，有个即将行刑的死刑犯愿意在死后捐献出器官。
为了这个宝贵的肾脏，医院派了两名医生在行刑当天早晨乘飞机前往，取下肾脏
后立刻返回，一到医院随即于当天晚上马不停蹄地开始移植手术。 

　　这就是获得一个器官的情形，给我的感觉更像是惊险电影里史泰龙正在拆除
一颗倒计时的定时炸弹。而在这里充当定时炸弹的正是那只离体后的肾脏，因为
原则上说，器官离体时间越长，受到的损伤越大。所以医生只有争分夺秒尽可能
快地进行手术。如果说这和惊险电影还有什么不同的话，那就是史泰龙总能在秒
钟指向最后一秒的时刻拆除炸弹，结果皆大欢喜，而移植手术又哪有这么幸运
呢？ 

　　不过这种情形当我们站在几十年后的角度来看就显得那么原始。此时，医院
里有立等可取的器官供患者选用；另一种可选方案是由组织工程师从患者的皮肤
或者其他什么部位取下一丁点细胞，并将它们注入去核的卵细胞中（关于卵细胞
的来源问题，后面将详细地谈到），然后以电击激活这个杂和的卵细胞，使之开
始分裂，这和克隆多利的初始过程完全一样，但随后的步骤便分道扬镳了，当这
个卵细胞发育成早期胚胎时便将其停止，组织工程师从胚胎上取下胚胎干细胞，
给它施以营养以及特定的生长因子，它就会在因子的指导下形成所需的器官！ 

　　一向以严谨著称的科学家之所以敢做这样近乎神奇的预测，是受到近两年组
织工程所取得成就尤其是成功分离出胚胎干细胞的鼓舞。在1998年11月的《科
学》杂志上，威斯康星大学的汤普森向世人证明：他们已经分离出了胚胎干细
胞。并且，将这种细胞移植到小鼠皮下后，形成了各种各样的组织类型，例如
骨、软骨、肌肉和神经。事实上，胚胎干细胞几乎能够发育成人体内的任何组
织。 

　　与此同时，其他一些机构也在进行着类似的研究。例如，约翰·霍普金斯大
学的Gearhart通过培养人胚胎睾丸和卵巢组织，分离得到了类似的细胞。 

　　其实就胚胎干细胞本身而言，并不是什么新鲜事物。早在1981年，研究者
就已经从小鼠早期胚胎（此时的胚胎称为胚泡）里获得了胚胎干细胞。当把胚泡
置于培养皿里，胚泡内层的未分化细胞经培养后就能形成胚胎干细胞。只要提供
足够的养料，这类细胞就可以无限增殖，而一旦将其回注入小鼠胚泡中后，它们
就会在生理信号的影响下，开始向各个方向分化，最终能够发育成几百种组织类
型的任意一种。 

　　尽管人们一直深信这种胚胎干细胞也能从人体胚胎中得到，但直到1998年
2月，才由汤普森等人首次在培养液中培养出来。 

　　难怪汤普森对此兴奋不已，说：“我们分离出的干细胞具有缔造一切生命的
能力，并且它们永远不会死亡，它们的发展前途不可限量。” 


<font color=green><b>关键在于引导</b></font>
　 
　　具有发展成为各种组织类型的能力，并不等于说已经发展成了成熟的组织器
官。这就好像发现一个极具潜力的天才并不等于已经成为爱因斯坦一样。 

　　这两者之间还可以进一步做个比喻，那就是无论胚胎干细胞还是天才少年，
要想成为有用之才，都一定需要正确的引导。 

　　胚胎干细胞处于未分化状态，并且能够永生。与此同时，还有另外一种非正
常的细胞类型也具备这两个特征，这就是恶性肿瘤细胞。事实上，当把由胚胎干
细胞所形成的混杂成团的各类型细胞注入成年小鼠体内时，的确会形成恶性的畸
胎瘤。因此科学家在将其用于治疗之前，必须确保它们已经足够分化，而不会沦
为有害的组织。 

　　可见如果缺乏正确的引导，其后果是多么可怕。 

　　而科学家的另外一些研究则向我们树立了胚胎干细胞的正面形象。 

　　例如，贝恩等人用一种维生素A的衍生物视黄醛（这是视网膜上重要的感光
分子）处理小鼠胚胎干细胞，就促使它们形成神经元；类似地，哈佛医学院的
Deacon及其同事把胚胎干细胞移植进小鼠脑内，发现这些细胞开始呈现出神经
元的典型形态。Meri Firpo等人的实验证明：某些特殊的生长因子可以促使胚
胎干细胞演化出所有类型的血细胞。 

　　而体外的实验表明：少数化学分子如视黄醛等，就能够激活为某种类型细胞
所利用的那部分基因，并且与此同时抑制其向其他类型细胞分化。这似乎说明细
胞乃至整个胚胎分化过程中可能是由一些相对简单的分子来控制，某些关键部位
基因的开关决定了以后整个细胞的分化方向。例如果蝇有一类基因突变，能够使
果蝇头上触角部位长出脚来。这种脚与正常的脚形态相同，只是生长的位置完全
错误。由此可见：为数不多的基因产物就可以控制触角和眼睛这一胚胎中相关细
胞的分化发育。 

　　这个事实可以进一步增强我们一个信念，即在体外控制细胞分化过程可能并
不像我们想像的那样复杂。 


<font color=green><b>度身定制的器官</b></font>
　 
　　如何使移植用的细胞能够被患者的免疫系统接受，而不仅仅是被患者本人的
意愿所接受，这是组织工程师长期面临的一个难题。现行的做法大多是应用免疫
抑制剂使免疫系统屈服，但这样带来很多的负面效应：患者免疫力受损，导致其
对外来入侵物和机体内在突变的抵抗能力均有所下降，并且患者还必须终身支付
昂贵的医药费用。 

　　要使得移植用的细胞不被患者的免疫系统识别，科学家提出了两种策略。 

　　一是创造万能供体细胞。这需要破坏或改变胚胎干细胞中的许多基因，使得
细胞表面所有会被患者免疫系统识别为异物的蛋白质统统消除。从而形成能够被
任何患者机体接受的万能供体。 

　　另一种策略则完全是为患者单独定制一个器官。研究人员取下患者的一点体
细胞，将它们注入去核的卵细胞中，然后以电击激活这个杂和的卵细胞，使之开
始分裂，当这个卵细胞发育成早期胚胎时便将其停止，组织工程师从胚胎上取下
胚胎干细胞，这些细胞的遗传物质与患者的完全相同。给它施以营养和生长因
子，它就会沿着预定的分化方向发育成所需的器官！ 

　　这两种策略，前者需要从流产的胎儿中采集胚胎干细胞，后者需要有人提供
卵细胞。而这些细胞的来源问题均不约而同地遇到了伦理方面的难题。 


<font color=green><b>伦理难题</b></font>
　 
　　现今的生物技术之所以会引起人们特别强烈的伦理方面的关注，我想可能主
要出于以下两点原因： 

　　其一，过去几十年里，人们普遍对科学可能带来的负面效应缺乏应有的重视，
以至于被科学这把双刃剑狠狠地刺了一下，才猛然觉醒。至今，原子弹这个最明
显的前车之鉴就像“头悬梁”用的绳子，使人们稍有麻痹随即惊醒，时刻对当代
科学，尤其是具有深刻影响的技术保持高度的警惕。 

　　其二，因为从来没有一项科技像当前生物技术这样对人类产生如此直接而深
刻的影响。其他科技改变的是人们生活的方式，而生物科技改变的是人们生命的
方式。这样一门科技引起广泛的伦理关注也不足为奇了。